《自然·神经科学》：助眠还抗Tau！新型抗失眠药物或可减轻tau蛋白在阿尔茨海默病中介导的神经退行性变
*仅供医学专业人士阅读参考
失眠是阿尔茨海默病（AD）的风险因素之一，包括了非快速眼动（NREM）睡眠和快速眼动（REM）睡眠时间的显著减少。在认知下降的早期阶段，NREM睡眠减少与tau病理有关，睡眠质量随着tau病理的严重程度增加而下降。此前的研究显示，失眠会增加脑间质和脑脊液的tau水平增加，这主要是由于兴奋性神经元活跃，增加了tau的生产或释放。
这表明，由失眠引起的tau沉积可能是促进AD等神经退行性疾病发展的因素。但是针对睡眠障碍的治疗是否能够提供神经保护作用目前尚不可知，并且一些促进睡眠的药物由于具有运动协调障碍和记忆损伤的副作用，也不适用于神经退行性疾病患者。
在今天的《自然·神经科学》杂志上，美国华盛顿大学医学院的研究团队发现，新型抗失眠药物，双食欲素受体拮抗剂——莱博雷生在雄性小鼠中表现出神经保护作用，可以增加NREM睡眠，阻止tau的异常磷酸化，从而改善慢性反应性小胶质细胞增生和突触损伤。此外，还能够减少磷酸化tau在大脑中的播散[1]。
莱博雷生靶向食欲素受体1和2，前者会导致摄食、奖赏、情绪和积极性方面的变化，后者则直接影响睡眠-觉醒行为的调节。5月27日，莱博雷生获得中国国家药监局的批准在中国上市，用于治疗成人的失眠症，尤其是入睡困难和/或睡眠维持困难。
在这次的研究中，除莱博雷生外，研究人员还选择了另一类抗失眠药物唑吡坦作为对照。使用具有tau病理的P301S/E4小鼠模型，研究人员发现，小鼠的NREM睡眠减少，觉醒时间增加，而莱博雷生使小鼠的NREM睡眠增加了约25%，觉醒时间减少20%，唑吡坦也显示出类似的促眠作用。
P301S/E4小鼠相比非tau转基因E4小鼠，表现出显著的脑萎缩，海马和内嗅皮层/梨状皮层体积减少，侧脑室扩大。由于雌性小鼠相比雄性小鼠的脑萎缩明显更少，研究人员将它们分开进行了评估。
结果显示，两种抗失眠药物中，只有莱博雷生显示出对脑萎缩的保护作用，并且仅在雄性小鼠中观察到。莱博雷生治疗的雄性小鼠脑室体积减少，海马体积和齿状回颗粒细胞层厚度，以及内嗅皮层/梨状皮层体积和锥体细胞层厚度增加30-40%。小鼠血浆中神经丝轻链蛋白（NfL）水平下降。
以前的研究发现，小胶质细胞的变化在P301S小鼠由tau介导的神经变性中是必需的，因此，研究人员检查了莱博雷生对雄性小鼠的神经保护作用与小胶质细胞的关系。
他们发现，莱博雷生治疗使反应性小胶质细胞整体减少，疾病相关小胶质细胞也减少，相应的，稳态小胶质细胞增加。同时，在没有tau病理的小鼠中，尽管莱博雷生也增加了NREM睡眠，但并没有发现显著的小胶质细胞反应性的变化。这意味着，莱博雷生的神经保护作用可能不是直接通过调节食欲素信号实现的。
因此，接下来，研究人员深入探索了莱博雷生调节小胶质细胞反应性和改善神经变性的机制。
RNA测序结果显示，大多数差异化表达的调控基因都涉及GPCR信号传导和突触调节，免疫组化定量确认了相应的增加，主要是突触前囊泡谷氨酸转运蛋白和突触后密度标志物。这支持莱博雷生阻断食欲素介导的兴奋性GPCR信号传导，保护突触完整性的发现。此外，莱博雷生还阻止了小胶质细胞过度吞噬突触。
突触和神经元活动直接影响tau蛋白的释放，研究人员也尝试验证莱博雷生治疗后的改善是否归因于病理性tau的变化。他们发现，莱博雷生治疗减少了由蛋白激酶A（PKA）介导的磷酸化tau的减少，尤其是Ser409位点，此外，tau聚集也减少，而唑吡坦则没有这种影响。
莱博雷生虽然与食欲素受体1和2都能够结合，但相对还是更倾向于与受体2结合。为了验证莱博雷生治疗后磷酸化tau水平下降的遗传学原因，研究人员在敲除食欲素受体2的小鼠中检查了tau蛋白的播种和扩散。
他们首先观察到了敲除小鼠与莱博雷生治疗小鼠具有相同的NREM睡眠改善模式，其次，敲除小鼠海马中致病性tau的播种显著减少，磷酸化tau扩散也减少，在齿状回和CA3区域最为明显，这是由腺苷酸环化酶（AC）/环磷酸腺苷（cAMP）/PKA通路下调介导的。
综上所述，这项研究显示，莱博雷生具有预防tau介导的神经退行性变的能力，这是通过减少病理性tau积累实现的。
研究人员指出，由于本研究诱导的NREM睡眠增加发生在未经受睡眠剥夺的小鼠中，因此未来的研究需要解决的一个重要问题是，在已经存在睡眠障碍的情况下，莱博雷生是否也能够减少tau介导的神经退行性变，以及能否降解或消除已有的tau聚集物。
参考文献；
[1] Parhizkar, S., Bao, X., Chen, W. et al. Lemborexant ameliorates tau-mediated sleep loss and neurodegeneration in males in a mouse model of tauopathy. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01966-7
本文作者｜应雨妍
